二甲雙胍通過誘導代謝物N-乳酰苯丙(bing)氨酸(Lac-Phe)的(de)產(chan)生來發揮降低(di)食(shi)欲和減肥的(de)作用，這(zhe)為新型減肥藥物的(de)開發提供了新的(de)見(jian)解。

二甲雙(shuang)(shuang)胍(gua)是一種廣泛使用的抗糖(tang)尿病(bing)(bing)藥物。除了降(jiang)糖(tang)作用外，許多(duo)臨床研(yan)究(jiu)也證明了二甲雙(shuang)(shuang)胍(gua)可以減(jian)輕體(ti)重(zhong)。全(quan)球有(you)(you)超(chao)過1.5億人服用二甲雙(shuang)(shuang)胍(gua)，來降(jiang)低2型糖(tang)尿病(bing)(bing)(T2D)患者的血(xue)糖(tang)和(he)(he)體(ti)重(zhong)。二甲雙(shuang)(shuang)胍(gua)對體(ti)重(zhong)的影響似乎與(yu)食(shi)物攝(she)入(ru)的抑制有(you)(you)關(guan)，而不(bu)是與(yu)營養吸收或能量消耗的變化有(you)(you)關(guan)。然而關(guan)于二甲雙(shuang)(shuang)胍(gua)介導食(shi)欲和(he)(he)抗肥胖作用的確(que)切分子機制仍(reng)存(cun)在(zai)爭議。

N -乳酰苯丙氨酸(suan)(Lac-Phe)是由肌肽(tai)二肽(tai)酶(mei)2(CNDP2)產(chan)生(sheng)的(de)代謝(xie)物，該酶(mei)通過酶(mei)促(cu)作用(yong)使乳酸(suan)和苯丙氨酸(suan)合成Lac-Phe。最近研究證明，給肥胖小鼠注射Lac-Phe 可抑制食(shi)欲，而且Lac-Phe 與經常鍛煉的(de)人的(de)體重減輕有關。然而，Lac-Phe是否促(cu)進二甲(jia)雙(shuang)胍治療(liao)后抑制食(shi)欲的(de)作用(yong)尚(shang)未得到(dao)研究。

Jonathan Z. Long團(tuan)隊先(xian)前的研(yan)究(jiu)報道(dao)了(le)一種血源(yuan)性的運動(dong)誘(you)導代謝(xie)物(wu)(wu)Lac-Phe，它可(ke)以(yi)抑制食物(wu)(wu)攝入和(he)體重。在本項(xiang)研(yan)究(jiu)中(zhong)(zhong)，Jonathan Z. Long研(yan)究(jiu)團(tuan)隊首先(xian)通過(guo)體內外實驗(yan)證明，在服用(yong)二(er)甲(jia)雙胍(gua)后(hou)增加了(le)小鼠(shu)和(he)人(ren)類中(zhong)(zhong)Lac-Phe的水平。然而二(er)甲(jia)雙胍(gua)治(zhi)療后(hou)循環乳酸沒有顯著增加，這表明該條(tiao)件下，乳酸的潛在不同來源(yuan)驅(qu)動(dong)了(le)Lac-Phe的生(sheng)物(wu)(wu)合成。因(yin)此(ci)研(yan)究(jiu)人(ren)員使(shi)用(yong)¹³C標記的(de)(de)葡(pu)萄(tao)糖進(jin)行(xing)代謝流分析，結果顯(xian)示，二甲雙胍誘導Lac-Phe增加的(de)(de)大部(bu)分(>80%)是m+3同位(wei)素，這與細(xi)胞內乳酸(來自¹³C標記的(de)葡萄糖)對Lac-Phe生物合(he)成(cheng)的(de)主(zhu)要貢(gong)獻(xian)一致。這(zhe)表明二甲雙胍通過糖酵解衍生的(de)細胞內乳酸量(liang)促進Lac-Phe的(de)生物(wu)合成(cheng)。

此外，研究人員通過野(ye)生型(WT)小(xiao)鼠(shu)CNDP2 基因敲除(CNDP2-KO)小(xiao)鼠(shu)探究了Lac-Phe在(zai)(zai)二甲雙(shuang)胍減肥作用中(zhong)的(de)關(guan)鍵作用。高脂飲食喂養8周后，WT和CNDP2-KO小(xiao)鼠(shu)的(de)體(ti)重沒有差異，在(zai)(zai)WT小鼠中(zhong)二甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)治(zhi)療(liao)造成持久(jiu)的(de)食物攝入抑制，導(dao)致實驗結束時(shi)總體(ti)重減(jian)輕；而在CNDP2-KO小鼠(shu)中(zhong)，二甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)卻幾乎沒有效果。這(zhe)表明CNDP2-KO小鼠(shu)對二甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)誘導(dao)的(de)Lac-Phe增加具有耐藥性(xing)，也對二甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)治(zhi)療(liao)的(de)抗肥(fei)胖作用(yong)具有耐藥性(xing)。總之，該(gai)研究證實了(le)Lac-Phe是二甲(jia)雙(shuang)胍(gua)(gua)(gua)降低體(ti)重作用(yong)的(de)關(guan)鍵介質(zhi)。

兩項研究共同(tong)表明(ming) ，二(er)甲雙胍通過(guo)誘(you)導Lac-Phe的(de)產生(sheng)，發揮抑制(zhi)食欲和減輕體重的(de)作用，為二(er)甲雙胍的(de)減肥作用提(ti)供了機(ji)制(zhi)解(jie)釋，也為開發新型、安全有(you)效的(de)減肥藥物奠定(ding)了基礎。

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