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三羧酸循環與銅死亡
發布時間： 2023-04-15 點擊次數： 100次銅死亡背景
2022年3月在Science期刊發表的Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins揭示了銅離子過載會導致細胞死亡，細胞銅穩態失衡，銅離子直接結合三羧酸循環酯酰化蛋白，FDX1/LIAS介導的LA pathway（硫辛酸途徑）誘導硫辛酸化修飾的DLAT（丙酮酸脫氫酶復合物關鍵組分）發生寡聚化，從而使三羧酸循環代謝失常，引發細胞蛋白質毒性應激，導致細胞死亡。該研究表明，銅死亡與三羧酸循環代謝途徑是有直接聯系的。
圖1. 銅(tong)離子過載引起DLAT寡聚化導致細胞(bao)死(si)亡
三羧酸循環關鍵酶的背景介紹
三羧(suo)(suo)酸(suan)循環是生物體能量代謝的重要(yao)核心部分，通過(guo)三羧(suo)(suo)酸(suan)循環中(zhong)蛋(dan)白酶體將(jiang)葡萄糖、脂肪(fang)酸(suan)、氨基酸(suan)轉化為(wei)NADH、FADH，通過(guo)ETC（電子傳(chuan)遞鏈(lian)）生成ATP。其中(zhong)酶催化反應中(zhong)存(cun)在多種硫辛酰化酶蛋(dan)白，Tsvetkov等研究中(zhong)表明帶硫辛酸(suan)基團的蛋(dan)白容易與亞銅離子發生結合(he)(he)，而哺乳(ru)動(dong)物中硫辛(xin)酰(xian)化修飾蛋白主要有四(si)種，DBT（支鏈α-酮(tong)酸(suan)(suan)(suan)脫(tuo)氫酶(mei)(mei)(mei)復合(he)(he)體(ti)組分）、GCSH（甘氨酸(suan)(suan)(suan)裂(lie)解(jie)系統蛋白H）、DLST（α-酮(tong)戊二酸(suan)(suan)(suan)脫(tuo)氫酶(mei)(mei)(mei)復合(he)(he)體(ti)組分）、DLAT（丙(bing)酮(tong)酸(suan)(suan)(suan)脫(tuo)氫酶(mei)(mei)(mei)復合(he)(he)體(ti)組分），其中DLAT是(shi)三(san)羧酸(suan)(suan)(suan)循環代(dai)謝過(guo)程中丙(bing)酮(tong)酸(suan)(suan)(suan)脫(tuo)氫酶(mei)(mei)(mei)復合(he)(he)體(ti)重要組成部分，丙(bing)酮(tong)酸(suan)(suan)(suan)脫(tuo)氫酶(mei)(mei)(mei)將丙(bing)酮(tong)酸(suan)(suan)(suan)轉化生成乙酰(xian)輔酶(mei)(mei)(mei)a，乙酰(xian)輔酶(mei)(mei)(mei)a則會參(can)與(yu)三(san)羧酸(suan)(suan)(suan)循環。
三羧酸循環紊亂導致細胞銅死亡
圖(tu)2. 銅過載引起硫辛酰化蛋(dan)白(bai)寡(gua)聚，從而(er)影響細胞(bao)三(san)羧酸循環
TCA蛋白的脂酰化與銅死亡
蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)翻譯后修飾(shi)(shi)是(shi)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)功能(neng)調節的(de)方式之一(yi)，研究(jiu)發(fa)現(xian)硫辛(xin)酰化蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)與(yu)銅離(li)子(zi)(zi)相互作用是(shi)銅死亡(wang)過(guo)程(cheng)中(zhong)的(de)核心事件(jian)。銅死亡(wang)中(zhong)FDX-1蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)扮演重要角色，它負責(ze)銅離(li)子(zi)(zi)的(de)還原和(he)多種(zhong)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)的(de)脂酰化修飾(shi)(shi)，脂酰化（Lipoylation）是(shi)存在于(yu)線粒(li)體(ti)中(zhong)特(te)別(bie)擁(yong)有的(de)翻譯后修飾(shi)(shi)，該過(guo)程(cheng)依(yi)賴(lai)于(yu)線粒(li)體(ti)中(zhong)的(de)硫辛(xin)酸(suan)（Lipoic acid，LA），脂酰化過(guo)程(cheng)中(zhong)硫辛(xin)酸(suan)與(yu)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)質的(de)賴(lai)氨酸(suan)殘(can)基以共價(jia)鍵的(de)方式結合。三羧酸(suan)循環中(zhong)存在多種(zhong)硫辛(xin)脂酰化的(de)修飾(shi)(shi)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai), 如丙酮(tong)酸(suan)脫氫(qing)酶（Pyruvate dehydrogenase，PDH）和(he)α-酮戊二酸脫氫酶（α-ketoglutarate dehydrogenase，α-KDH）。這些(xie)蛋(dan)白酶(mei)(mei)復合體的(de)酶(mei)(mei)活性依(yi)賴(lai)于酶(mei)(mei)組分中的(de)蛋(dan)白翻譯后修飾。研(yan)究表明，FDX1基因(yin)缺失的(de)細胞(bao)模型中丙酮(tong)酸與α酮(tong)戊二酸出現代謝積累，抑制PDH和α-KDH的脂(zhi)酰(xian)化(hua)過程，導致(zhi)丙酮酸或酮戊二酸轉化(hua)減少，引(yin)起(qi)葡萄糖代謝(xie)發生障礙 。因此當銅離子過載時(shi)，銅離子與TCA循環中的硫(liu)辛脂(zhi)酰(xian)化(hua)蛋白(bai)結合(he)從而導致(zhi)細胞死亡(wang)。
圖3. 幾種重要的硫辛脂酰化蛋白(bai)
綜上，三羧酸循環是調控銅死亡的重要通路，主要原因為銅離子通過結合硫辛脂酰化的三羧酸循環酶蛋白組分，從而出現寡聚化，影響三羧酸循環代謝通路，導致細胞代謝失衡，出現蛋白質應激毒性，最終導致細胞死亡。
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